Creada en 1995, tiene un doble propósito: desarrollar el intercambio y la cooperación horizontal entre los gobiernos locales de la región; e incidir políticamente en la agenda del Mercosur, así como en las diversas agendas globales.
Actualmente está compuesta de 359 ciudades, de 10 países de América del Sur.
Desde los inicios de la Red, la ciudad de Rosario ha tenido un rol destacado, reflejando su fuerte compromiso con la integración regional. Fue una las ciudades fundadoras, integró el Consejo Directivo de Mercociudades en varias oportunidades y ejerció la Vicepresidencia Temática de Cambio Climático y Desarrollo Sustentable durante el período 2015-2018.
Asimismo, participó de la labor técnica de la red, coordinando y subcoordinando diversas Unidades Temáticas durante los 30 años de vida de Mercociudades.
Actualmente, Rosario ejerce la vicepresidencia de Desarrollo Social y Salud durante el período 2022-2023.